Papież Leon I (reprezentowany na soborze przez swego legata) oraz patriarcha Konstantynopola stali na stanowisku, że w Chrystusie objawiają się dwie natury – boska i ludzka jednocześnie, obok siebie i niepodzielnie, ale nie znalazło to akceptacji tzw. monofizytów, przekonanych o jednej, boskiej, naturze Chrystusa. Twierdzili oni, na czele z mnichem konstantynopolitańskim Eutychesem, że ludzka natura Chrystusa po Wcieleniu została niejako wchłonięta przez tę boską, „tak, jak kropla miodu rozpuszcza się w morzu...”. Ten, wydawałoby się, dość akademicki spór miał jednak niezwykle istotne reperkusje. Pogląd Eutychesa został na soborze potępiony i uznany za herezję. Oficjalna, czyli ortodoksyjna doktryna, do dziś obowiązująca, nie została jednak zaakceptowana przez część uczestniczących w synodzie patriarchów i duchownych z Syrii, Palestyny i Egiptu. W tym momencie chrześcijaństwo straciło swoją jedność. Konsekwencją bowiem rozejścia się opinii na temat natury Chrystusa było powstanie grupy Kościołów monofizyckich, które już nigdy nie znalazły wspólnego języka ani z papieżem w Rzymie, ani z patriarchą w Konstantynopolu. Z nich zrodziły się takie Kościoły jak koptyjski, etiopski, erytrejski, jakobicki, malankarski, ormiański i inne.

Ekumeniczny dialog między tymi Kościołami a Kościołem prawosławnym został podjęty dopiero w XX wieku i trwa do dziś, podobnie zresztą jak ma to miejsce w przypadku Kościoła katolickiego.